Les scientifiques présentent les progrès en recherche sur la NF

NNFF Newsletter Vol. 23, No. 2, été 2002

(Note : Le présent article est tiré du bulletin neuro-fibroma-tosis, vol. 23, nº 2, été 2002. Les droits demeurent la propriété exclusive de la National Neurofibromatosis Foundation Inc. (NNFF) de New York. La version originale anglaise est disponible à l'adresse suivante : http://www.ctf.org/pdf/newsletters/summer02.pdf. Cette dernière nous autorise à faire traduire des articles en français, mais ne se tient aucunement responsable de la qualité de la traduction.)

par le Dr Judy A. Small, directrice des essais cliniques et du transfert technologique, NNFF

(Note de la rédaction : Le « NNFF International Consortium for the Molecular Biology of NF1 and NF2 » [consortium international de la NNFF pour la biologie moléculaire de la NF1 et de la NF2] a été le catalyseur de plusieurs des découvertes scientifiques fondamentales reliées à la NF1 et à la NF2. Ses rencontres constituent un forum périodique où se rassemblent spécialistes en biologie moléculaire et cellulaire, généticiens, cliniciens et autres personnes associées de près ou de loin au domaine de la NF pour faire connaître leurs dernières découvertes. Le programme de l'assemblée du consortium donne un temps égal aux exposés sur la NF1 et la NF2. Voici les faits saillants des présentations orales et affichées. Le programme complet de l'assemblée et la liste des conférenciers (en anglais) se trouvent à l'adresse suivante : http://www.nf.org/nf_professionals/consortium/2002aspen_summary.pdf)


Figure 1. La voie de l'oncogène Ras, vers 1992 Figure 2. La voie de l'oncogène Ras, vers 2002

Le Dr Frank McCormick (UCSF Cancer Center) a fourni ce diagramme (figure 2) illustrant les complexités des connaissances actuelles sur l'oncogène Ras. Le diagramme à la figure 1 illustre le niveau de ces connaissances en 1992.

Le rythme auquel avance la recherche n'a cessé d'étonner les quelques 150 scientifiques ou plus ayant assisté à l'assemblée de 2002 du « NNFF International Consortium for the Molecular Biology of NF1 and NF2 », tenue à Aspen, au Colorado, en juin dernier. La rencontre fut organisée et présidée par les docteurs Peggy Wallace (University of Florida) et Rick Fehon (Duke University).

Des chercheurs ont indiqué que les modèles de souris sont devenus plus perfectionnés et qu'on peut maintenant les programmer pour qu'ils développent des tumeurs propres à la NF1 et à la NF2. Des études sur de nouveaux médicaments prometteurs ou d'autres traitements utilisent actuellement ces modèles de souris ainsi que d'autres modèles d'animaux ou de cellules.

Alors que les souris constituent une façon d'aider les scientifiques à mieux comprendre la croissance des tumeurs, on mène également des études d'histoire naturelle pour examiner les neurofibromes plexiformes chez les gens atteints de NF1 et les schwannomes vestibulaires chez les gens atteints de NF2. Les résultats de ces études fourniront des renseignements cruciaux pour évaluer l'efficacité de médicaments testés dans le cadre d'essais cliniques.

Les scientifiques examinent aussi la suite d'événements qui se produisent le long des voies qui transmettent des signaux aux cellules pour que celles-ci se mettent à croître et à se diviser pour devenir des tumeurs. Les chercheurs en savent maintenant plus que jamais sur ces voies de signalisation et leur rôle dans la croissance des cellules, tant dans la NF1 que dans la NF2.

Les résultats révèlent un portrait plus clair des expériences des patients

Le Dr Jan Friedman (University of British Columbia) a présenté des résultats qui diffèrent de la croyance populaire sur le portrait clinique de la NF1, soit que celle-ci se manifeste surtout au niveau esthétique et que son cours n'est pas prévisible. Il a écarté ces théories en exposant le risque un peu plus élevé de malignité et la plus courte espérance de vie chez les 1 300 patients atteints de NF1 dont les cas furent sélectionnés à partir de certificats de décès. Bien que ces certificats de décès indiquent des durées de vie de 10 à 15 ans plus courtes que celle de l'ensemble de la population, les découvertes pourraient représenter une constatation peu objective, car il se peut que la méthode utilisée ait exclu des personnes touchées moins gravement.

Le Dr Friedman a également découvert, à l'aide de la « NNFF International Clinical Database » [base de données cliniques internationale de la NNFF] sur les patients atteints de NF, qu'il existe une corrélation entre certains traits de la NF1 chez les familles, notamment la pigmentation de la peau, la masse des tumeurs et le risque de malignité.

Trois autres études examinaient la variabilité des cas familiaux de NF. Le Dr Rosemary Foster (Harvard Medical School) a décrit des jumelles identiques qui avaient la même mutation de NF1 mais de très différentes manifestations, une s?ur n'étant aucunement touchée à l'exception d'une tache café au lait et l'autre s?ur ayant de nombreux symptômes comprenant, entre autres, de multiples neurofibromes et un neurofibrome plexiforme. Dans une affiche, le Dr Meena Upadhyaya (University of Wales, UK) décrivait une famille portugaise ayant trois mutations indépendantes de NF1 chez différents membres de la famille. En même temps, le Dr Ludwine Messiaen (Hôpital universitaire de Gand, en Belgique) découvrait que, dans deux familles atteintes de neurofibromatose spinale, où les symptômes étaient identiques d'une famille à l'autre, les mutations n'étaient pas les mêmes.

Plusieurs affiches portaient sur les aspects cognitifs et comportementaux de la NF1. Des scientifiques travaillant avec le Dr Bartlett Moore (University of Texas MD Anderson Cancer Center) ont suggéré d'utiliser les déficiences au niveau de la performance spatio-visuelle comme indicateur diagnostique chez les enfants dont le diagnostic de la NF1 était douteux. Le groupe a également confirmé qu'il y a une incidence accrue de problèmes psychosociaux chez les enfants atteints de NF1.

Abordant une autre question de développement, le Dr Gene Fisch (Yale University) a analysé les caractéristiques reliées à l'âge du quotient intellectuel d'enfants atteints de NF1. Il a démontré qu'il n'y avait pas de baisses importantes reliées à l'âge chez les enfants et les adolescents atteints de NF1.

L'étude de l'histoire naturelle des tumeurs

Grâce aux avances technologiques, un autre niveau de connaissances a pu être ajouté à la « Natural History Study of NF1 Plexiform Neurofibromas » [étude de l'histoire naturelle des neurofibromes plexiformes liés à la NF1]. Par le passé, il était difficile de mesurer les neurofibromes plexiformes avec exactitude. Le Dr Bruce Korf (Harvard Medical School/Partners) a décrit la technologie d'imagerie très perfectionnée qui permet maintenant de mesurer le volume en trois dimensions de ces tumeurs et de suivre leur progression dans le temps. Par ailleurs, le Dr Korf a mentionné que, dans le cadre de cette étude, on cherche toujours des adultes ayant des tumeurs plexiformes internes.

On a récemment élargi la « Natural History Study of NF2 Vestibular Schwannomas » [étude de l'histoire naturelle des schwannomes vestibulaires liés à la NF2], et celle-ci portera dorénavant sur les tumeurs liées à la NF2 dans tout le corps, selon le Dr William Shattery (House Ear Institute). L'étude comprendra l'évaluation clinique, l'analyse de la mutation, ainsi que la croissance et la pathologie de la tumeur.

Gérer la NF

Un certain nombre d'affiches se concentraient sur les essais précliniques et le développement de thérapies. On a repéré divers médicaments qui pourraient servir à traiter les tumeurs liées à la NF, et ceux-ci font l'objet d'essais utilisant des modèles d'animaux ou des cultures de cellules tumorales humaines.

Le Dr Dusica Babovic (Mayo Clinic) a indiqué que la pirfenidone, un médicament anti-fibrose, fait l'objet d'essais cliniques visant les neurofibromes plexiformes et d'essais utilisant des modèles de cellules de gliomes malins. Le Dr Victor Mautner (University Hospital Eppendorf et Klinikum Ochsenzoll, en Allemagne) teste actuellement l'Exisulind, un médicament qui provoque la mort des cellules, à l'aide de modèles de cultures de cellules de tumeurs malignes de l'enveloppe des nerfs périphériques. Le Dr Andreas Kurtz (Harvard Medical School/MGH) réalise des essais du virus oncolytique de l'herpes simplex, qui cible et tue les cellules neurologiques tumorales, utilisant des modèles de cultures de cellules de tumeurs malignes de l'enveloppe des nerfs périphériques.

La NF2 chez les enfants est plus facile à diagnostiquer à l'aide de meilleures techniques d'imagerie et de diagnostics moléculaires. Les traitements chirurgicaux, par contre, produisent des résultats moins favorables chez les enfants que chez les adultes, selon le Dr Fabio Nunes (Harvard/MGH). Le Dr Clemens Hanemann, (Université d'Ulm, en Allemagne) a indiqué que les patients peuvent être atteints de neuropathie périphérique. Une analyse des nerfs périphériques chez des patients atteints de NF2 a révélé de multiples petites tumeurs se trouvant le long des nerfs périphériques et pouvant comprimer les nerfs adjacents.

Deux affiches donnaient des renseignements sur des interventions chirurgicales chez de jeunes patients atteints de NF1. Le Dr Tena Rosser (Children's National Medical Center) a découvert que les intervenions chirurgicales les plus fréquentes portaient sur des neurofibromes plexiformes, suivies d'opérations orthopédiques visant la scoliose et la pseudarthrose. Le Dr G. Tirino (Seconde université de Naples, en Italie) a découvert que la réduction des gliomes optiques au moyen de traitements de chimiothérapie n'en améliorait pas les symptômes, et la croissance des tumeurs n'entraînait pas nécessairement un affaiblissement de la vue.

De meilleurs modèles de souris fournissent des éclaircissements sur la NF

Par le passé, il était difficile de faire des recherches préliminaires sur les tumeurs liées à la NF et les traitements possibles, car on n'arrivait pas à reproduire dans les souris atteintes de NF les tumeurs que l'on observait chez les humains. Le Dr Kevin Shannon (University of California, San Francisco) a fait le point sur le « NF Mouse Models Consortium » [consortium pour les modèles de souris en NF] mis sur pied par la NNFF. Ce groupe des plus grands scientifiques au monde en matière de modèles de souris a élaboré des systèmes de modèles pour la NF se rapprochant davantage des tumeurs qui se produisent dans les cas de NF1 et de NF2. De plus, ces souris ont apporté de nouvelles données sur les actions biochimiques des protéines de la NF.

Les souris ont également apporté de nouvelles données sur le rôle de la NF1 dans la formation de cellules cardiaques. Le Dr Aaron Gitler (University of Pennsylvania) a présenté des données selon lesquelles les souris présentaient des anomalies cardiaques, ce qui laisse croire que la NF1 contrôle certains types de cellules non reliées aux nerfs.

Par ailleurs, chez les souris ayant la leucémie, le Dr Richard Chao (University of California, San Francisco) a découvert que les souris atteintes de NF1 développaient plus souvent des tumeurs malignes à la suite de traitements de radiothérapie et de chimiothérapie que les souris non atteintes de NF1.

Le Dr Laura Klesse (University of Texas Southwestern) a utilisé des cellules de souris ayant la mutation de NF1 pour étudier les voies de signalisation des cellules. En traitant les cellules d'un composé chimique, elle a pu gêner la voie des cellules de manière à prévenir la croissance de tumeurs.

Les mastocytes sont un type de cellule associée à l'inflammation. Elles se déplacent dans un endroit où le corps perçoit un trauma. Ces cellules sont parmi plusieurs types de cellules que l'on retrouve dans les neurofibromes. Le Dr David Ingram (University of Indiana) a décrit des expériences dans le cadre desquelles il étudie le rôle des mastocytes dans la formation de tumeurs liées à la NF1. Il a découvert que les mastocytes augmentent le niveau d'activité des voies de signalisation et pourraient donc transmettre des signaux aux cellules pour qu'elles continuent à croître.

Les mouches à fruit apportent de nouvelles pièces au casse-tête de la NF1

En plus des modèles de souris, des études sont aussi en cours utilisant des mouches à fruit (Drosophila melanogaster). Le bulletin de la NNFF (hiver-printemps 2002) donnait un aperçu des travaux de plusieurs scientifiques utilisant des mouches à fruit. Ces derniers ont présenté leurs découvertes lors de l'assemblée du consortium. Plus précisément, le Dr Andre Bernards (Harvard Medical School/MGH Cancer Center) a démontré que les mouches ayant la mutation de NF1 sont plus petites et ont des déficiences d'apprentissage, et le Dr Amita Sehgal (University of Pennsylvania) a décrit le rôle du gène de la NF1 dans la régulation des rythmes circadiens. Le Dr Frances Hannan (Cold Spring Harbor Laboratory) a décrit ses études sur une voie réglée par la NF1 dans la mouche à fruit. Elle a montré comment le gène humain normal de la NF1 est capable de prévenir les déficiences de taille et d'apprentissage dans les mouches ayant la mutation de NF1.

Davantage de réponses, mais davantage de questions

Bien que l'on réalise d'énormes progrès, le Dr Frank McCormick (University of California, San Francisco Cancer Center) a communiqué un message à retenir en ce qui a trait au récent rythme et à l'avancement de la recherche. Il a noté que les connaissances actuelles sont solides, mais que des complications surgissent à mesure que la recherche de réponses continue à engendrer de nouvelles questions. Les scientifiques de nombreux domaines d'expertise doivent continuer à travailler ensemble si l'on veut réussir à trouver toutes les réponses.